前言
免疫疗法改变了目前癌症治疗的模式，特别是免疫检查点抑制剂，在黑色素瘤等癌症方面取得了令人瞩目的成果。包括CTLA－4， PD－1／PD－L1的免疫检查点抑制性抗体被FDA批准用于多种癌症类型的治疗。然而，只有20－30％的病例观察到持久的反应，因此，迫切需要新的免疫治疗靶点。
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BTLA（CD272）是另一种重要的共抑制受体，其配体为疱疹病毒侵入介质（HVEM）。虽然BTLA与PD－1和CTLA－4有相似之处，但它们在表达和功能方面有所不同。HVEM在各种细胞类型中广泛表达，并参与免疫稳态。HVEM在多种肿瘤中表达上调，靶向BTLA和HVEM在肿瘤免疫治疗中表现出非常富有前景的应用潜力。
BTLA和HVEM
BTLA属于CD28家族，与PD－1和CTLA－4具有结构相似性。它具有细胞外免疫球蛋白结构域、免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）以及免疫受体基于酪氨酸的开关基序（ITSM）。BTLA信号转导包括ITIMs的磷酸化和含有SH2结构域的磷酸酶1（SHP－1）／SHP－2结合，从而抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。
在健康人中，来自外周血的幼稚CD4＋和TCD8＋T细胞的BTLA表达较高。在CD4＋分化期间，BTLA的表达保持较高水平，而在CD8＋T细胞分化期间，BTLA的表达下调。在γδ－T细胞上也观察到类似的结果，BTLA在静止的Vγ9Vδ2细胞（人外周血中的主要γδ－T细胞亚群）上高度表达，并在Vγ9Vδ2分化过程中下调。体外BTLA阻断增强了CD8＋T细胞增殖，此外，BTLA阳性DC细胞参与外周Treg诱导，这些数据强调了BTLA在免疫稳态中的重要性。
HVEM（TNFRSF14）是TNF受体家族成员，HVEM在肺、肾和肝中表达较高，在心脏、胎盘、骨骼肌和胰腺中中等表达，在大脑中表达极低。在免疫细胞中，HVEM由静止的T细胞和B细胞、NK细胞、Treg、单核细胞和DC强烈表达。间充质细胞和上皮细胞也表达HVEM。在上皮细胞中，HVEM表达在先天性粘膜防御病原菌方面起着关键作用。
HVEM与BTLA的相互作用是最早发现的Ig结构和TNFR家族之间的连接。HVEM在BTLA之外还有其他配体，如CD160、LIGHT、淋巴毒素－α（LTα）和单纯疱疹病毒糖蛋白D。当HVEM与LIGHT或LTα结合时，传递共刺激信号，而HVEM与BTLA或CD160结合则触发共抑制信号。因此，HVEM通常被描述为取决于所接合配体的分子开关。然而，HVEM－／－小鼠对T细胞刺激的反应增强，对自身免疫疾病的易感性增强， 表明HVEM的共抑制信号强于共刺激信号。
HVEM在肿瘤中的作用
肿瘤中HVEM上调代表了一种免疫逃逸机制，类似于肿瘤细胞过度表达PD－L1或PD－L2。HVEM在一些肿瘤中过表达，并且显示肿瘤浸润T细胞呈BTLA阳性。此外，HVEM的高表达与显著较差的预后相关，在另一项对136例胃癌活检的研究中，HVEM表达增加与疾病进展和总体生存率降低相关。
在另一项关于胶质母细胞瘤的研究中，通过对34个胶质瘤组织进行IHC评估，HVEM表达定位于周围坏死区域和微血管增生区域。根据转录组学分析，HVEM表达与免疫细胞浸润和微环境中的基质细胞有关。HVEM的表达也与PD－1、PD－L1、CTLA－4、LAG－3和VISTA的表达相关，因此，HVEM在免疫和炎症反应的调节中起着至关重要的作用，尤其是T细胞的激活。
总之，这些数据表明HVEM上调与许多实体癌的肿瘤进展和侵袭性密切相关。
BTLA在肿瘤中的作用
BTLA在肿瘤中的表达
研究显示，BTLA在恶性组织中的表达高于正常组织，较高的BTLA表达与较高的HVEM表达呈正相关。此外，BTLA表达影响预后，低BTLA表达组的5年总生存率（OS）为48．3％，当BTLA高表达时下降到17．9％。较高的BTLA表达也与淋巴结转移相关。
BTLA与其他共抑制受体表达相关。在晚期黑色素瘤中，Fourcade等人证明42％的NY－ESO－1特异性CD8＋T淋巴细胞共同表达BTLA和PD－1，这些细胞具有部分功能失调表型。当NY－ESO－1特异性CD8＋T淋巴细胞受到同源抗原的长时间刺激时，TIM－3和PD－1上调。BTLA表达遵循不同的模式，这表明BTLA上调取决于不同的条件，而不是由高抗原负载驱动的功能耗竭。此外，抗BTLA抗体阻断BTLA可增强NY－ESO－1特异性CD8＋T细胞产生IFN－γ、TNFα和IL－2。有趣的是，当抗BTLA与抗PD－1联合时，在功能分析中观察到协同效应。
BTLA：T细胞耗竭的重要部分
在肺癌中，BTLA的表达和功能尚不清楚，然而，已经报告了一些关键数据。在皮下肺肿瘤植入的小鼠模型中，Mittal等人显示CD4＋和CD8＋T细胞上的BTLA增加，以及其他共同抑制标记物，如PD－1和2B4。
Thommen等人在人类肺肿瘤样本中证实并扩展了该研究。研究对NSCLC活检中的TIL进行了详细的免疫分型，发现晚期肿瘤浸润性CD8＋T细胞亚群中PD－1和Tim－3的表达增加。BTLA阳性细胞的百分比相当低，但遵循与PD－1和TIM－3相同的模式。BTLA＋CD8＋T细胞也高度表达其他共抑制受体，表明BTLA在T细胞耗竭的后期上调。研究认为，共抑制受体的顺序表达始于PD－1，然后是TIM－3、CTLA－4和LAG－3，最后是BTLA。
事实上，PD－1阻断可部分挽救依赖于PD－1表达的T细胞功能。然而，只有具有中等PD－1表达的CD8＋T细胞才能从抗PD－1治疗中获益，而PD－1高表达CD8＋T细胞已处于深度耗竭，无法恢复功能。值得注意的是，与PD－1int亚群相比，PD－1high亚群表达的TIM－3、CTLA－4、LAG－3和BTLA数量也更高。因此，与PD－1阻断的联合策略是一个值得探索的方向。
值得注意的是，Lou等人研究了肺癌中上皮间质转化（EMT）与免疫激活之间的相关性，证实EMT与炎症转录组学特征密切相关。此外，在显示有EMT的肿瘤中，包括BTLA在内的免疫检查点的转录组表达增加，并与调节性T细胞募集相关。这表明EMT可以通过BTLA依赖机制受炎症微环境的调节，这个为探索BTLA在非免疫细胞上的表达开辟了一个新的研究领域。
目前，君实生物的抗BTLA单抗TAB004（JS004）正处于临床阶段（NCT04278859、NCT04137900和NCT04477772）。
小结
总之，BTLA－HVEM在肿瘤免疫中确实参与了免疫逃逸。事实上，肿瘤细胞对HVEM的上调通过BTLA参与抑制抗肿瘤免疫，导致疾病进展和较差的预后。BTLA触发的抑制被阻断可以进一步改善肿瘤浸润淋巴细胞功能，并且联合阻断BTLA和PD－1显示出显著的协同效应。因此，靶向BTLA或HVEM是一个很有前途的新方向。
参考文献：
1．BTLA－HVEM Couple in Health and Diseases：Insights for Immunotherapy in Lung Cancer． Front Oncol． 2021； 11： 682007．
原文标题 : 带你认识免疫检查点靶点：BTLA-HVEM
