从PD-1到HER2再到GLP-1，内卷横行的当下，所有人都在找出路，也指向了一个标准答案：差异破万卷。
但何为差异？又或者说，怎样的差异才能破万卷？HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物图卡替尼，为我们展示了一种可行的操作。
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将时间拉回到2020年，彼时全球范围内围绕着HER2乳腺癌的竞争已经相当激烈。
单抗方面，罗氏的曲妥珠单抗已经在这一领域称雄多年；ADC方面，前有第二代HER2 ADC药物T-DM1独霸一方，后有新秀第三代ADC药物DS-8201迎头赶上；小分子方面，拉帕替尼和来那替尼两款HER2 TKI早已获批上市。
很多人在这条赛道上卷生卷死，而看起来优势并不明显的图卡替尼，却通过药物联用、瞄准差异化适应症，开辟了一片独属于自己的天地，脑转移乳腺癌。
2022年，仅这一个适应症就为图卡替尼带来了3.53亿美元的销售额。在强者如云的HER2赛道，图卡替尼能够获得这样的成绩，已属难得。
对于国内创新药企来说，图卡替尼在HER2领域突围的故事绝对不失为一个成功的样本：一个普通的药物，如何洞悉真正的临床未满足需求，依靠差异化的临床开发策略，抓住内卷赛道里为数不多的机会，最终兑现为商业成功。
这场Her2靶点之争，没有最优解，只有更优解。
/ 01 / 联合疗法的利刃
图卡替尼的成功背后，离不开联合疗法的贡献。
一直以来，联合疗法都是创新药拉开效果差距的关键，在HER2 TKI领域亦是如此。临床前研究显示，使用小分子TKI可以使肿瘤细胞表面的HER2表达增加，有可能加强抗HER2单抗介导的ADCC效应（抗体依赖的细胞毒作用），发挥联合抗肿瘤作用。
所谓ADCC效应，是指抗原在和抗体结合后，由于带有了表面标记，而引发具有细胞毒性作用的细胞的攻击，进而清除抗原。ADCC效应更强，理论上杀伤力也会更大。因此，在临床试验中图卡替尼选择和HER2 ADC药物T-DM1联用，以对抗肿瘤。
后来的事实也证明了，图卡替尼联用策略的正确性。名为HER2CLIMB的临床试验结果显示，图卡替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗组患者有更长的无进展生存期，并且可以使脑转移患者的颅内进展或死亡风险降低三分之二，死亡风险降低约52%。
凭借这一结果，2020年4月，图卡替尼获得FDA的加速批准在美国获批上市，联合曲妥珠单抗、卡培他滨用于经过一线及以上HER2治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
凭借这一适应症，2021年、2022年图卡替尼的全球销售额分别为3.34亿美元和3.53亿美元，已经远超过了另外两款早早上市的HER2 TKI药物。
事实上，不仅对于HER2小分子药物，对于HER2 ADC药物来说，也能通过联用带来更大的想象空间。
在另外一项名为HER2CLIMB-02的三期临床试验中，图卡替尼联合了ADC药物T-DM1，评估二者在HER2+晚期乳腺癌中效果，近日这一临床试验成功达到临床终点。
目前，图卡替尼仍在不断拓展联合疗法的合作对象。Seagen开展了一项名为HER2 CLIMB-04的II期试验，将图卡替尼与DS-8201组合，以探索二者治疗二线HER2+乳腺癌的效果。
/ 02 / 差异化的适应症选择
当然，图卡替尼能够成功开疆扩土的另一关键，还在于差异化的适应症选择。
与大部分HER2药物不同，图卡替尼将适应症的选择侧重于脑转移乳腺癌上。这一决策不难理解，虽然T-DM1、DS-8201在内的HER2 ADC药物将乳腺癌患者的生存期显著延长，但随之而来的是乳腺癌患者的脑转移发生率也呈现上升趋势。
据《Cancers》上的一篇研究显示，高达30-50%的乳腺癌患者可能会发生脑转移。
对于这部分脑转移乳腺癌患者来说，由于血脑屏障的存在，HER2单抗对于脑转移患者几乎很难发挥作用，大部分脑转移患者疾病控制的时间通常只有几个月，生存预后依旧很差，亟待探索新的治疗突破。
而小分子药物由于分子较小，可以通过血脑屏障更好地结合更广泛的胞内和胞外靶点，因此也有望对抗乳腺癌的脑转移。
在上文所说的HER2CLIMB试验中也能发现这一点。在这项实验针对脑转移患者的亚组分析中，图卡替尼联合治疗组与对照组的1年无进展生存率分别为24.9%与0%；中位PFS（无进展生存期）分别为7.6个月和5.4个月。
值得一提的是，DS-8201也布局了针对脑转移乳腺癌患者的临床试验。在名DESTINY-Breast03的临床试验中，脑转移患者的中位PFS为15个月，颅内病灶ORR为63.9%。
虽然从数字上看，DS-8201似乎更强，但二者入组患者情况并不相同。在HER2CLIMB临床试验中，高达47.5%的患者有脑转移，其中既有稳定性脑转移患者又有活动性脑转移患者。但在DESTINY-Breast03临床试验，仅入组了23.8%的稳定性脑转移患者。
未来，二者在乳腺癌脑转移领域的较量，谁胜谁负还是个未知数。
除了脑转移乳腺癌这一适应症，图卡替尼也是首个在非乳腺癌适应症上获得成功的HER2小分子药物。2023年1月，图卡替尼获得FDA加速批准，与曲妥珠单抗联合用于既往治疗过的RAS野生型HER2阳性转移性结直肠癌，成为FDA批准的首款HER2阳性转移性结直肠癌的靶向疗法。
目前，图卡替尼针对乳腺癌之外适应症的探索还在继续。
/ 03 / 没有最优解，只有更优解
图卡替尼成功从HER2包围圈突围的故事，也向我们展示了什么是真正的差异化药物研发。某种程度上，这也是一种更高段位的卷。走别人没走过的路，不被别人卷，而是卷向别人。卷到极致就是破局。
而这，恰恰是不少国内药企需要补齐的一种能力。
过去几年时间里，“内卷”是国内创新药研发领域避不开一个关键词。
不论是从当初的PD-1，还是如今的HER2靶点，都上演着几近相同的内卷故事：当一个靶点成功性被验证后，无数后来者蜂拥而至，所做的靶点、适应症无限趋同，最终出现同质化产品过剩的情况。
好在，随着中国创新药发展不断成熟、回归冷静，越来越多的国内药企也开始意识到这一问题，反内卷、差异化的药物研发，逐渐成为当下创新药从业者追求的新方向。
而这也带了一个新的问题，什么是真正的差异化？又该如何做出差异化产品？这一问题，或许没有所谓的标准答案。
在创新药的研发过程中，差异化是方方面面的，从适应症的差异化、不同疾病评估标准的差异、不同临床阶段用药的差异等，都存在着差异化的空间。
事实上，我们也能看到，国内一些玩家在HER2领域的差异化布局，也取得了一定的成绩。
比如，今年5月，罗氏以7000万美元首付款+ 6.1亿美元潜在里程碑款，获得赞荣医药的口服小分子HER2抑制剂ZN-A-1041的全球权益。
ZN-A-1041被罗氏看重的原因，或许就在于其针对晚期脑转移乳腺癌的差异化布局，能与罗氏现有产品管线形成互补趋势，减弱DS-8201带来的压力。
再比如，5月8日，百力司康与卫材就HER2 ADC药物BB-1701达成BD交易，交易总额高达20亿美元。
在HER2 ADC赛道已经相当内卷的情况下，卫材仍然选择引进BB-1701的原因就在于，这款ADC选择了艾日布林作为毒素，独特的毒素选择决定了这款ADC有克服DS-8201耐药的潜力。
总而言之，不管是图卡替尼，还是国内差异化HER2药物们取得的阶段成绩，都说明了一件相同的事情，不论是在何种内卷的赛道中，通过差异化的药物研发，后来者仍有机会杀出一条血路。
所有的创新药研发，都是寻找最优解的摸索过程，这条路没有终点。这场HER2靶点之争，也不例外。
原文标题 : Her2靶点之争：寻找最优解，一条没有终点的路
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